Pranobeks inozyny w nawracających infekcjach górnych dróg oddechowych – mechanizm działania i dane kliniczne

Badania kliniczne pranobeksu inozyny obejmowały różne populacje pacjentów – zarówno dzieci z łagodnym niedoborem odporności komórkowej i nawracającymi infekcjami, jak i dorosłych z ostrymi infekcjami wirusowymi dróg oddechowych. Co wiadomo dziś o mechanizmie działania pranobeksu inozyny, jego skuteczności klinicznej i bezpieczeństwie stosowania?

Nawracające infekcje dróg oddechowych – niejednorodny problem kliniczny

Infekcje dróg oddechowych należą do najczęstszych przyczyn konsultacji w podstawowej opiece zdrowotnej, szczególnie w przypadku dzieci. Większość zakażeń górnych dróg oddechowych ma etiologię wirusową i samoograniczający przebieg, jednak problemem może być ich nawrotowość. Powtarzające się epizody wiążą się nie tylko z kolejnymi wizytami u lekarza, ale także z nieobecnościami dziecka w szkole lub przedszkolu oraz absencją zawodową rodziców. [1]

Samo określenie „nawracające infekcje dróg oddechowych” nie powinno jednak oznaczać po prostu częstego chorowania. W przywołanym w źródle [1] konsensusie towarzystw naukowych zaproponowano kryteria zależne od wieku: co najmniej 6 zakażeń dróg oddechowych rocznie u dzieci w wieku 1–3 lat, co najmniej 5 u dzieci w wieku 3–6 lat oraz co najmniej 3 u dzieci w wieku 6–12 lat. W każdej z tych grup jedno zakażenie może być zapaleniem płuc, w tym ciężkim. Alternatywnym kryterium są dwa łagodne zapalenia płuc potwierdzone klinicznie i/lub radiologicznie w ciągu roku. [1]

Co istotne, przytoczona definicja nie obejmuje dzieci z rozpoznanymi pierwotnymi lub wtórnymi niedoborami odporności ani z szeregiem innych chorób mogących sprzyjać nawrotom zakażeń. W tej grupie pacjentów częste infekcje mogą mieć inne podłoże i wymagają odrębnego spojrzenia. U dzieci bez istotnych zaburzeń układu immunologicznego na większą podatność na zakażenia mogą natomiast wpływać m.in. niedojrzałość odpowiedzi immunologicznej oraz czynniki środowiskowe, takie jak częsty kontakt z patogenami w żłobku lub przedszkolu czy ekspozycja na dym tytoniowy. [1]

Rozróżnienie tych sytuacji ma znaczenie również przy ocenie metod wpływających na odpowiedź immunologiczną. Wyników uzyskanych u dzieci, które po prostu często chorują, nie można automatycznie odnosić do pacjentów z potwierdzonymi nieprawidłowościami odporności komórkowej. To rozróżnienie będzie szczególnie istotne przy interpretacji badań dotyczących pranobeksu inozyny, ponieważ oceniano ją w populacjach różniących się zarówno statusem immunologicznym, jak i sposobem definiowania nawracających infekcji. [1,2]

Jak działa pranobeks inozyny?

Pranobeks inozyny jest syntetycznym związkiem o działaniu immunomodulującym. Jego mechanizm nie został w pełni wyjaśniony, jednak badania eksperymentalne wskazują m.in. na wpływ na produkcję wybranych cytokin oraz mechanizmy związane z cytotoksycznością komórek NK. [4,5]

W badaniu limfocytów ludzkiej krwi obwodowej stymulowanych fitohemaglutyniną pranobeks inozyny zwiększał wydzielanie TNF-α w hodowlach 24- i 72-godzinnych oraz IFN-γ po 72 godzinach. Jednocześnie zależnie od dawki zmniejszał produkcję IL-10 w hodowlach 24- i 72-godzinnych. Nie wykazano istotnych zmian produkcji IL-2, IL-4 ani IL-5. [5]

W innym badaniu in vitro pranobeks inozyny zwiększał ekspresję wybranych ligandów receptora NKG2D na komórkach docelowych, m.in. HEK293T, HT1080 i HeLa. Komórki HEK293T poddane jego działaniu były następnie bardziej podatne na cytotoksyczne działanie komórek NK-92, a zablokowanie receptora NKG2D ograniczało ten efekt. [4]

Dane te wskazują na biologiczne podstawy immunomodulującego działania pranobeksu inozyny. Znaczenie tych mechanizmów dla przebiegu infekcji można jednak ocenić dopiero na podstawie badań klinicznych. [2,3]

Co pokazują badania kliniczne?

 Dane kliniczne dotyczące pranobeksu inozyny nie są jednorodne, a ich interpretacja wymaga uwzględnienia badanej populacji i konstrukcji poszczególnych badań. W jednym z nich oceniano 30 dzieci w wieku 3–15 lat z nawracającymi infekcjami dróg oddechowych i laboratoryjnie potwierdzonym łagodnym niedoborem odporności komórkowej. Pranobeks inozyny podawano w dawce 50 mg/kg mc. na dobę przez 10 dni w trzech kolejnych miesiącach, a następnie dzieci obserwowano przez rok. Stwierdzono istotny wzrost liczby limfocytów T ocenianych testem rozetowym oraz poprawę ich funkcji. W analizie cytometrycznej obejmującej 20 dzieci istotnie wzrosła liczba limfocytów CD3+ i CD4+, natomiast zmiany dotyczące CD8+, CD19+ i komórek NK nie były istotne statystycznie. [2] W 12-miesięcznej obserwacji po leczeniu, w porównaniu z danymi z dwóch lat poprzedzających terapię, liczba nawracających infekcji w przeliczeniu na rok zmniejszyła się o 81,2%, a skróceniu uległ również czas trwania choroby. [2] Wyników tych nie należy jednak traktować jak efektu wykazanego względem placebo – grupa zdrowych dzieci służyła jako punkt odniesienia dla badań immunologicznych, natomiast wyniki kliniczne oceniano w porównaniu z okresem przed leczeniem.

Inny model zastosowano w randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu fazy IV z placebo, do którego włączono 463 dorosłych z klinicznie rozpoznaną chorobą grypopodobną. Pierwszorzędową analizę skuteczności oraz analizy drugorzędowe przeprowadzono w grupie 137 osób z laboratoryjnie potwierdzoną ostrą infekcją wirusową dróg oddechowych, natomiast analizy podgrup obejmowały całą populację ITT liczącą 463 osoby. W pierwszorzędowej analizie obserwowano trend w kierunku szybszego ustępowania wszystkich objawów w grupie otrzymującej pranobeks inozyny, jednak różnica względem placebo nie była istotna statystycznie – HR 1,175; 95% CI 0,806–1,714; p=0,324. [3] W analizach podgrup istotnie krótszy czas do całkowitego ustąpienia objawów stwierdzono u nieotyłych osób poniżej 50. roku życia – HR 1,307; 95% CI 1,010–1,691; p=0,018. U osób poniżej 50. roku życia istotnie krótszy był również czas do zmniejszenia nasilenia wszystkich objawów do łagodnych lub ich całkowitego ustąpienia – HR 1,298; 95% CI 1,035–1,627; p=0,009. [3] Nie wszystkie analizy podgrup przyniosły jednak istotne wyniki. Interpretację ograniczają ponadto mniejsza od zakładanej liczebność populacji z laboratoryjnie potwierdzoną infekcją (137 zamiast planowanych 258 osób) oraz brak korekty na wielokrotne porównania. [3]

W innym badaniu placebo-kontrolowanym u dzieci z częstymi infekcjami obserwowanym zmianom wybranych parametrów immunologicznych nie towarzyszyła natomiast istotna poprawa ocenianych parametrów klinicznych. [1] Pokazuje to znaczenie charakterystyki badanej populacji przy interpretacji wyników.

Bezpieczeństwo stosowania – na co zwrócić uwagę?

W randomizowanym badaniu fazy IV zdarzenia niepożądane pojawiające się podczas leczenia odnotowano u 17,0% osób otrzymujących pranobeks inozyny oraz u 20,4% uczestników przyjmujących placebo. Najczęstszym zdarzeniem było nadkażenie bakteryjne, które wystąpiło odpowiednio u 4,4% i 0,9% badanych. Większość zdarzeń miała nasilenie łagodne lub umiarkowane i w ocenie badaczy nie była związana z badanym lekiem. Spośród czterech zdarzeń o ciężkim nasileniu trzy wystąpiły w grupie pranobeksu inozyny, a jedno w grupie placebo. Nie odnotowano zgonów. [3] Z badania wykluczono jednak m.in. osoby z immunosupresją, przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek oraz przyjmujące inhibitory oksydazy ksantynowej, leki urykozuryczne albo diuretyki tiazydowe lub pętlowe, dlatego wyniki bezpieczeństwa dotyczą tak wyselekcjonowanej populacji. [3]

Pranobeks inozyny może powodować przemijające zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy i moczu, związane z przemianami jego inozynowego składnika do kwasu moczowego. W źródle [6] wskazano na potrzebę ostrożności u osób z dną moczanową, hiperurykemią, kamicą moczową lub zaburzeniami czynności nerek. [6]

Jak interpretować dostępne dane?

Badania mechanistyczne wskazują, że pranobeks inozyny wpływa na wybrane elementy odpowiedzi immunologicznej, m.in. produkcję cytokin oraz mechanizmy związane z cytotoksycznością zależną od NKG2D. [4,5] Dane kliniczne są jednak bardziej zróżnicowane. U dzieci z potwierdzonym łagodnym niedoborem odporności komórkowej obserwowano poprawę parametrów immunologicznych i klinicznych, ale wyniki kliniczne oceniano w porównaniu z okresem sprzed leczenia, bez równoległej grupy placebo. [2] Z kolei w badaniu fazy IV u dorosłych główny punkt końcowy nie różnił się istotnie między grupami w populacji z laboratoryjnie potwierdzoną infekcją, natomiast korzystne wyniki części analiz podgrup uzyskano w szerszej populacji osób z klinicznie rozpoznaną chorobą grypopodobną. [3]

Przy interpretacji działania pranobeksu inozyny znaczenie mają więc zarówno charakterystyka badanej populacji, jak i oceniany punkt końcowy oraz konstrukcja badania. Dostępne dane wskazują na immunomodulujące działanie pranobeksu inozyny, a w części badań klinicznych obserwowano korzystne wyniki w określonych populacjach pacjentów. [1–5] Ich interpretacja wymaga jednak uwzględnienia sposobu projektowania poszczególnych badań, charakterystyki badanych oraz ocenianych punktów końcowych.

Bibliografia:

1. Doniec Z. Pranobeks inozyny – znany lek o nowych wskazaniach w nawracających infekcjach układu oddechowego. Lekarz POZ. 2023.
2. Gołębiowska-Wawrzyniak M., Markiewicz K., Kozar A., Derentowicz P., Siwińska-Gołębiowska H. The study on therapeutic efficacy of inosine pranobex in children. Pol J Food Nutr Sci. 2004.
3. Beran J., Šalapová E., Špajdel M. i wsp. Inosine pranobex is safe and effective for the treatment of subjects with confirmed acute respiratory viral infections: analysis and subgroup analysis from a Phase 4, randomised, placebo-controlled, double-blind study. BMC Infect Dis. 2016.
4. McCarthy M.T., Lin D., Soga T. i wsp. Inosine pranobex enhances human NK cell cytotoxicity by inducing metabolic activation and NKG2D ligand expression. Eur J Immunol. 2020.
5. Lasek W., Janyst M., Wolny R., Zapała Ł., Bocian K., Drela N. Immunomodulatory effects of inosine pranobex on cytokine production by human lymphocytes. Acta Pharm. 2015.
6. Korzeniowska K. Nudności i bóle w nadbrzuszu po zastosowaniu pranobeksu inozyny u dziecka – opis przypadku i przegląd piśmiennictwa. Farm Współ. 2025.